MEN1 是一种的罕见遗传病，MEN1基因突变导致多种内分泌器官和腺体（包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和胰腺等）的肿瘤发生，其中胰腺内分泌肿瘤（PNETs）的发病率最高，其高胰岛素血症导致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突变位点众多，其编码蛋白的功能复杂，相同基因型的MEN1小鼠模型，出现不同的表型，其基因型和表型的关系存在不确定性；而且，人类的胰腺和啮齿类的胰腺存在结构和生理上的较大差异；因此，基于患者iPSCs的基因型和表观遗传记忆构建MEN1疾病模型，有望克服单纯的小鼠基因操作存在的基因型-表型不统一的缺陷。

 

　　课题组通过收集一个MEN1家庭中母子两位患者的尿液，建立了重编程细胞株（iPSCs），在MEN1-iPSC分化的胰岛β样细胞阶段，重现高胰岛素分泌的临床表型。该表型的基础是MEN1细胞从胰祖细胞阶段开始，表现出强大的增殖能力，产生大量的胰岛β样细胞，导致高胰岛素分泌。探究其病理机制，发现受MEN1负调控的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌上调，通过结合GLP-1R，激活PI3K/AKT信号传导，改变了调控β细胞增殖两个关键转录因子FOXO1和CREB的磷酸化，导致FOXO1和CREB的比例失衡，引起 MEN1来源胰岛素阳性细胞的高增殖和高胰岛素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制剂可以逆转这种表型，阐明GLP-1R是导致MEN1胰腺内分泌瘤的高胰岛素血症的病理关键和潜在的治疗靶点。

 

　　进一步免疫缺陷小鼠移植实验发现，不同干细胞阶段的MEN1细胞不能成瘤，只有移植MEN1胰岛β样细胞才可以形成肿瘤，并表达与患者原位肿瘤一致的PNETs标志物。提示iPSCs不仅保留了患者的基因型，同时还维持了其时空的表观记忆能力。基于患者iPSCs构建的MEN1 疾病模型，克服了基因型和表型不确定的缺陷，为深入探究分子病理和药物研发提供了理想的MEN1疾病模型。

MEN1病人来源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相关机制示意图