8月3日，《衰老细胞》（Aging cell）杂志在线发表了中国科学院再生生物学重点实验室刘兴国课题组的最新研究成果“Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox”。该工作发现人类老龄女性卵子比年轻女性的卵子携带着更多的线粒体DNA突变且囊胚形成率低。利用动物模型论证哺乳动物线粒体DNA突变引发雌性而非雄性的生育力下降。机制研究发现线粒体DNA突变通过降低卵母细胞的NADH/NAD+氧化还原态引发雌性生育力下降，并确定NMN（烟酰胺单核苷酸）能够提高生育力，为老龄女性不育的治疗提供了一个潜在的候选药物。

       老龄生育不但是生殖与再生医学领域的基本科学问题，而且是当今我国国情的重大国家需求。衰老是影响男性和女性生育能力的关键因素之一，其中女性生育力通常在30岁后下降。另一方面，快速的环境变化也可能导致近年来不育率急剧上升。线粒体作为细胞内含有DNA的能量工厂，其功能障碍被假设在年龄和环境导致的不育中起重要作用。然而，衰老积累的线粒体DNA突变是否以及如何调节生育力及其性别依赖性仍然未知。

 

       该团队揭示了人类女性卵母细胞中的线粒体DNA突变随年龄变化的规律，并鉴定了突变类型。同时，线粒体DNA突变与卵母细胞质量成反比，这为辅助生殖中的胚胎活力提供了新的潜在生物标记。为了回答线粒体DNA突变对生育力的因果作用，研究团队使用了线粒体DNA突变（线粒体DNA聚合酶γ——POLG突变）小鼠，这一广泛应用研究线粒体DNA突变引发衰老的实验模型。

 

       刘兴国团队使用POLG突变小鼠和野生型鼠产生了四类不同线粒体DNA突变率的小鼠，证明了线粒体DNA突变水平和生育力之间的定量相关性。并且，通过精巧的雄性或雌性线粒体DNA突变小鼠与野生型小鼠杂交设计，论证了线粒体DNA突变主要影响雌性小鼠的生育力，而不影响雄性小鼠的生育力。然后，团队发现衰老积累的线粒体DNA突变通过卵泡数量减少而降低了卵母细胞的质量，而另一方面，虽然降低了精子的运动能力但没有显著损害雄性的生育力。

 

      进一步的机制研究表明，线粒体DNA突变通过下调卵母细胞的NADH水平损害了NADH / NAD +氧化还原状态，而降低了雌性小鼠的生育力。NMN（烟酰胺单核苷酸）是这一氧化还原状态的关键中间产物，通过提高卵母细胞的NADH / NAD +而显著改善雌性小鼠的不育，有潜力作为改善卵母细胞衰老的药物。

 

      综上，该研究成果首次回答了衰老累积的线粒体DNA突变与哺乳动物生育力下降之间的因果关系及性别依赖性的基本问题，并发现了其中独特的代谢控制机制，为治疗老龄女性不育提供了新的思路和潜在候选药物。

 

      本研究与中山大学、华东理工大学和广东药科大学的多个研究组合作完成，并得到清华大学的技术支持。本研究获国家重点研发项目、中科院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。

 

                                           

                                                 刘兴国组发现线粒体DNA突变引发哺乳动物雌性不育的机制